माइक्रोग्लिया में उत्परिवर्तन कैसे अल्जाइमर के खतरे को बढ़ाते हैं | एमआईटी समाचार

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एक दुर्लभ लेकिन शक्तिशाली आनुवंशिक उत्परिवर्तन जो मस्तिष्क की प्रतिरक्षा कोशिकाओं में एक प्रोटीन को बदलता है, जिसे माइक्रोग्लिया कहा जाता है, लोगों में अल्जाइमर रोग विकसित होने की संभावना तीन गुना अधिक हो सकती है। एमआईटी में द पिकओवर इंस्टीट्यूट फॉर लर्निंग एंड मेमोरी के शोधकर्ताओं द्वारा किए गए एक नए अध्ययन से पता चलता है कि उत्परिवर्तन माइक्रोग्लिया के कार्य को कैसे ख़राब करता है, यह बताता है कि यह कैसे अधिक जोखिम पैदा करता है।

“यह TREM2 R47H/+ उत्परिवर्तन अल्जाइमर रोग के लिए एक बहुत ही महत्वपूर्ण जोखिम कारक है,” पिकओवर प्रोफेसर की एमआईटी लैब में पूर्व पोस्टडॉक और अध्ययन के प्रमुख लेखक जे पेनी कहते हैं। ली-हुई त्साई. पेनी अब प्रिंस एडवर्ड आइलैंड विश्वविद्यालय में एक आगामी सहायक प्रोफेसर हैं। “यह अध्ययन स्पष्ट प्रमाण जोड़ता है कि माइक्रोग्लिया की शिथिलता अल्जाइमर रोग के खतरे में योगदान करती है।”

जर्नल में एक अध्ययन में जी.एल.आई.ए, त्साई और पेनी की टीम दिखाती है कि TREM2 प्रोटीन में R47H/+ उत्परिवर्तन के साथ मानव माइक्रोग्लिया अल्जाइमर विकृति विज्ञान से संबंधित कई दोष प्रदर्शित करता है। उत्परिवर्ती माइक्रोग्लिया में सूजन होने का खतरा होता है, फिर भी वे न्यूरोनल चोट पर प्रतिक्रिया करने में बदतर होते हैं और अल्जाइमर के हॉलमार्क प्रोटीन अमाइलॉइड बीटा सहित हानिकारक मलबे को हटाने में कम सक्षम होते हैं। और जब वैज्ञानिकों ने TREM2 उत्परिवर्ती मानव माइक्रोग्लिया को चूहों के मस्तिष्क में प्रत्यारोपित किया, तो चूहों के सिनैप्स की संख्या, या उनके न्यूरॉन्स के बीच कनेक्शन में उल्लेखनीय कमी आई, जो उन सर्किटों को कमजोर कर सकता है जो मस्तिष्क के स्मृति जैसे कार्यों को सक्षम करते हैं।

पेनी का कहना है कि अध्ययन यह पूछने वाला पहला अध्ययन नहीं है कि TREM2 R47H/+ उत्परिवर्तन अल्जाइमर में कैसे योगदान देता है, लेकिन यह वैज्ञानिकों की उभरती समझ को आगे बढ़ा सकता है। प्रारंभिक अध्ययनों से पता चला है कि उत्परिवर्तन ने प्रोटीन के कार्य को ख़त्म कर दिया है, लेकिन नए साक्ष्य एक गहरी और अधिक सूक्ष्म तस्वीर पेश करते हैं। जबकि माइक्रोग्लिया मलबे और चोट के प्रति कम प्रतिक्रिया दिखाते हैं, वे अन्य तरीकों से अति सक्रिय हो जाते हैं, जैसे कि उनकी अति सूजन और सिनेप्स प्रूनिंग।

पेनी कहते हैं, “कार्य का आंशिक नुकसान हुआ है, लेकिन कुछ चीज़ों के कार्य में वृद्धि भी हुई है।”

दुर्व्यवहार करने वाला माइक्रोग्लिया

TREM2 R47H/+ उत्परिवर्तन के माउस मॉडल पर भरोसा करने के बजाय, पेनी, त्साई और उनके सह-लेखकों ने मानव माइक्रोग्लिया सेल संस्कृतियों पर अपना काम केंद्रित किया। ऐसा करने के लिए उन्होंने एक स्वस्थ 75 वर्षीय महिला द्वारा दान की गई त्वचा कोशिकाओं से प्राप्त स्टेम सेल लाइन का उपयोग किया। फिर उन्होंने कुछ स्टेम कोशिकाओं में R47H/+ उत्परिवर्तन को पेश करने के लिए CRISPR जीन संपादन का उपयोग किया और फिर संपादित और असंपादित स्टेम कोशिकाओं को माइक्रोग्लिया बनाने के लिए संवर्धित किया। इस रणनीति ने उन्हें प्रयोगात्मक नियंत्रण के रूप में कार्य करने के लिए उत्परिवर्ती माइक्रोग्लिया और स्वस्थ माइक्रोग्लिया की आपूर्ति दी, जो अन्यथा आनुवंशिक रूप से समान थे।

इसके बाद टीम ने यह देखा कि उत्परिवर्तन के कारण प्रत्येक कोशिका रेखा के जीन की अभिव्यक्ति पर क्या प्रभाव पड़ा। वैज्ञानिकों ने 1,000 से अधिक अंतरों को मापा, लेकिन विशेष रूप से उल्लेखनीय खोज यह थी कि उत्परिवर्तन के साथ माइक्रोग्लिया में सूजन और प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं से जुड़े जीन की अभिव्यक्ति में वृद्धि हुई थी। फिर, जब उन्होंने संस्कृति में माइक्रोग्लिया को संक्रमण की नकल करने वाले रसायनों के संपर्क में लाया, तो उत्परिवर्ती माइक्रोग्लिया ने सामान्य माइक्रोग्लिया की तुलना में काफी अधिक स्पष्ट प्रतिक्रिया दिखाई, जिससे पता चला कि उत्परिवर्तन माइक्रोग्लिया को अधिक सूजन-प्रतिरोधी बनाता है।

कोशिकाओं के साथ आगे के प्रयोगों में, टीम ने उन्हें तीन प्रकार के मलबे माइक्रोग्लिया से अवगत कराया जो आमतौर पर मस्तिष्क में निकलते हैं: माइलिन, सिनैप्टिक प्रोटीन, और एमिलॉइड बीटा। स्वस्थ माइक्रोग्लिया की तुलना में उत्परिवर्ती माइक्रोग्लिया कम साफ हुई।

माइक्रोग्लिया का दूसरा काम न्यूरॉन्स जैसी कोशिकाओं के घायल होने पर प्रतिक्रिया देना है। पेनी और त्साई की टीम ने माइक्रोग्लिया और न्यूरॉन्स का सह-संवर्धन किया और फिर लेजर से न्यूरॉन्स को जैप किया। टीम ने चोट के बाद 90 मिनट तक आसपास के माइक्रोग्लिया की गतिविधि पर नजर रखी। सामान्य माइक्रोग्लिया की तुलना में, उत्परिवर्तन वाले लोगों के घायल कोशिकाओं में स्थानांतरित होने की संभावना कम होती है।

अंत में, यह जांचने के लिए कि जीवित मस्तिष्क में उत्परिवर्ती माइक्रोग्लिया कैसे काम करती है, वैज्ञानिकों ने मस्तिष्क के स्मृति-केंद्रित क्षेत्र जिसे हिप्पोकैम्पस कहा जाता है, में चूहों में उत्परिवर्ती या स्वस्थ नियंत्रण माइक्रोग्लिया को प्रत्यारोपित किया। फिर वैज्ञानिकों ने रुचि के विभिन्न प्रोटीनों को उजागर करने के लिए उस क्षेत्र को दाग दिया। उत्परिवर्ती या सामान्य मानव माइक्रोग्लिया होने से कुछ उपायों में कोई फर्क नहीं पड़ा, लेकिन जिन चूहों में उत्परिवर्तित माइक्रोग्लिया प्रत्यारोपित किया गया था, उनमें सिनैप्स से जुड़े प्रोटीन में बड़ी कमी आई थी।

माइक्रोग्लिया टिक क्यों बनाता है?

जीन अभिव्यक्ति माप के साक्ष्य और माइक्रोग्लिया फ़ंक्शन प्रयोगों के साक्ष्य को मिलाकर, शोधकर्ता कम से कम कुछ माइक्रोग्लिया दुर्व्यवहार के कारणों के बारे में नए विचार तैयार करने में सक्षम थे। उदाहरण के लिए, पेनी और त्साई की टीम ने न्यूरोनल चोट को समझने में शामिल “प्यूरिनर्जिक” रिसेप्टर प्रोटीन की अभिव्यक्ति में कमी की सूचना दी, शायद यह समझाते हुए कि उत्परिवर्ती माइक्रोग्लिया उस कार्य के साथ संघर्ष क्यों करती है। उन्होंने यह भी नोट किया कि उत्परिवर्तन वाले चूहों ने हटाने के लिए सिनैप्स को टैग करने के लिए उपयोग किए जाने वाले “पूरक” प्रोटीन को अत्यधिक व्यक्त किया। पेनी का कहना है कि यह समझा सकता है कि उत्परिवर्ती माइक्रोग्लिया चूहों में सिनैप्स को हटाने में अति उत्साही क्यों थे, हालांकि बढ़ी हुई सूजन भी समग्र रूप से न्यूरॉन्स को नुकसान पहुंचाकर इसका कारण बन सकती है।

पेनी का कहना है कि जैसे-जैसे माइक्रोग्लियल डिसफंक्शन के अंतर्निहित आणविक तंत्र स्पष्ट होते जाएंगे, दवा डेवलपर्स TREM2 R47H/+ उत्परिवर्तन से जुड़े उच्च रोग जोखिम को लक्षित करने के तरीकों में महत्वपूर्ण अंतर्दृष्टि प्राप्त करेंगे।

लेखकों ने निष्कर्ष निकाला, “हमारे निष्कर्ष TREM2 R47H/+ उत्परिवर्तन के कई प्रभावों को उजागर करते हैं जो अल्जाइमर रोग के जोखिम के साथ इसके संबंध को रेखांकित करते हैं और नए ट्यूमर का सुझाव देते हैं जिनका चिकित्सीय हस्तक्षेप के लिए उपयोग किया जा सकता है।”

पेनी और त्साई के अलावा, पेपर के अन्य लेखक विलियम रेलवेनियस, अंजनेट लून, ओयकु सेरिट, विष्णु दिलीप, ब्लर्टा मिलो, पिंग-चीह पाओ और हन्ना वुल्फ हैं।

रॉबर्ट ए. और रेनी बेलफ़र फ़ैमिली फ़ाउंडेशन, क्योर अल्ज़ाइमर फ़ंड, नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ़ हेल्थ, जेपीबी फ़ाउंडेशन, पिकओवर इंस्टीट्यूट फ़ॉर लर्निंग एंड मेमोरी और ह्यूमन फ्रंटियर साइंस प्रोग्राम ने अध्ययन के लिए धन उपलब्ध कराया।

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